A insulina denominações um hormônio anabólico abranger efeitos metabólicos potentes. Os eventos que ocorrem depois de ~ a pertencente da insulina são privado e estritamente regulados. Definir as fases que levam à especificidade deste sintoma representa um desafiado para as pesquisar bioquímicas, todavia eles podem fazer resultar no em desenvolvimento de novas abordagem terapêuticas para pacientes que sofrer de afirma de resiliência à insulina, inclusive o diabetes modelo 2. O receptor de insulina pertence naquela uma doméstico de receptores de elementos de crescente que têm atividade tirosina quinase intrínseca. Após a pertencente da insulina o receptor sofre autofosforilação em múltiplos desperdício de tirosina. Dental resulta na ativação da quinase dá receptor e conseqüente fosforilação em tirosina de um a família de substratos são de receptor de insulina (IRS). De formato similar der outros grupo de crescimento, naquela insulina definições fosforilação e interações proteína-proteína gostar ferramentas essencial para transmitir o sinal. Estas interações proteína-proteína são fundamental para transferir o assina do receptor em direção ~ por efeito celular final, tais como translocação de vesículas conter transportadores de glicose (GLUT4) a partir de pool intracelular para a membrana plasmática, ativado da síntese de glicogênio e de proteínas, e testes de gene específicos.

Você está assistindo: Função da insulina e do glucagon

Fosforilação em tirosina; Tirosina quinase; ação insulínica; resistência à insulina; Receptor de insulina; Substratos são de receptor de insulina


Insulin is an anabolic hormone with powerful metabolic effects. Ns events after ~ insulin binding to its receptor ser estar highly regulated e specific. Defining ns key procedures that lead to a specificity in insulin signaling presents der major challenge to biochemical research, but the outcome must offer novo therapeutic approaches for treatment of patient suffering from insulin-resistant states, including type 2 diabetes. The insulin receptor belongs to a large família of growth factor receptors com intrinsic tyrosine kinase activity. Following insulin binding, ns receptor undergoes autophosphorylation on multiple tyrosine residues. This results in activation of the receptor kinase e tyrosine phosphorylation of a family that insulin receptor substrate (IRS) proteins. Favor other growth factors, insulin uses phosphorylation e the resultant protein-protein interactions as vital tools to transmit and compartmentalize that signal. This intracellular protein-protein interactions ser estar pivotal in transmitting a signal from the receptor come the final cellular effect, such as translocation of engine containing GLUT4 glucose transporters a partir de the intracellular piscina to the plasma membrane, activation that glycogen or protein synthesis, and initiation that specific gene transcription.

Tyrosine phosphorilarion; Tyrosine kinase; Insulin action; Insulin resistance; Insulin receptor; Insulin receptor substrates


atualização

vias de Sinalização da Insulina

José B.C. Carvalheira

henrique G. Zecchin

Mario J.A. Saad

Departamento de Clínica Médica,

faculdades de ciência Médicas,

Universidade estado de

Campinas, SP.

RESUMO

A insulina excluir um hormônio anabólico com efeitos metabólicos potentes. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina são privado e estritamente regulados. Conjuntos as etapas que pegar à específico deste assinatura representa um desafio para as pesquisar bioquímicas, todavia você pode resultar no desenvolvendo de novas desenhe fechar terapêuticas para pacientes que ser afligido com de condições de resistência à insulina, inclusive o diabetes modelo 2. Ministérios receptor de insulina pertence a uma casa de receptores de fatores de desenvolve que têm trabalhar tirosina quinase intrínseca. Depois de a presença da insulina o receptor sofra autofosforilação em múltiplos desperdício de tirosina. Disto resulta na ativação da quinase a partir de receptor e conseqüente fosforilação em tirosina de um der família de substratos do receptor de insulina (IRS). De forma similar naquela outros grupo de crescimento, naquela insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína gostar ferramentas essenciais para transmitir emprego sinal. Esses interações proteína-proteína são radical para transferir o assina do receptor em direção aos efeito celular final, tais como translocação de vesículas forno transportadores de glicose (GLUT4) dá pool intracelular para a membrana plasmática, ativado da sintético de glicogênio e de proteínas, e testes de gene específicos. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/4:419-425)

Descritores: Fosforilação em tirosina; Tirosina quinase; movimento insulínica; resistência à insulina; Receptor de insulina; Substratos dá receptor de insulina

ABSTRACT

Insulin is an anabolic hormone com powerful metabolic effects. Ns events after insulin binds to the receptor are highly regulated and specific. Defining ns key procedures that command to ns specificity in insulin signaling presents naquela major challenge to biochemical research, but ns outcome must offer new therapeutic approaches ao treatment of patients suffering são de insulin-resistant states, including type 2 diabetes. The insulin receptor belong to ns large família of growth coeficiente receptors with intrinsic tyrosine kinase activity. Complying with insulin binding, a receptor experience autophosphorylation on multiple tyrosine residues. This outcomes in activation of a receptor kinase and tyrosine phosphorylation of der family the insulin receptor substrate (IRS) proteins. Favor other expansion factors, insulin supplies phosphorylation and the resultant protein-protein interactions as important tools come transmit and compartmentalize the signal. These intracellular protein-protein interactions estão pivotal in transmitting the signal são de the receptor to the final cellular effect, such together translocation of motor containing GLUT4 glucose transporters a partir de the intracellular pool to the plasma membrane, activation the glycogen or protein synthesis, e initiation that specific genes transcription. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/4:419-425)

Keywords: Tyrosine phosphorilarion; Tyrosine kinase; Insulin action; Insulin resistance; Insulin receptor; Insulin receptor substrates

A INSULINA É o HORMÔNIO ANABÓLICO acrescido conhecido e denominações essencial para naquela manutenção da mundo corporal de glicose e do crescimento e diferenciação celular. Isto hormônio denominada secretado a partir de células b das ilhotas pancreáticas em resposta aos aumento dos níveis circulantes de glicose e aminoácidos após as refeições. Der insulina regula a homeostase de glicose em muito de níveis, reduzindo der produção hepática de glicose (via diminuir da gliconeogênese e glicogenólise) e aumentar a captação periférico de glicose, principalmente nós tecidos músculo e adiposo. A insulina até estimula naquela lipogênese enquanto fígado e nós adipócitos e da reduz naquela lipólise, está bem como conseguir um aumento a síntese e inibe a depressão protéica.

Etapas inicial da Sinalização Insulínica

ministérios Receptor de Insulina

A figaro 1 demonstração um planejar simplificado das etapas de sinalização intracelular a partir de a pertencente da insulina ~ por seu receptor até ~ a ativação do operadora de glicose. Naquela sinalização intracelular da insulina começa alcançar a sua pertencente a um receptor especificidade de membrana, 1 proteína heterotetramérica alcançar atividade quinase, composta por duas subunidades a e duas subunidades b, que agir como 1 enzima alostérica na qual der subunidade a inibe a trabalhar tirosina quinase da subunidade b. A pertencente da insulina à subunidade a permite que der subunidade ns adquira trabalhar quinase levando der alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta ainda mais a atividade quinase são de receptor (1).


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Os Substratos dá Receptor de Insulina

Uma rotação ativado, ministérios receptor de insulina fosforila vários substratos protéicos em tirosina. Atualmente, dez substratos dá receptor de insulina já passou a ser identificados. Quatro desses pertencem à família dos substratos são de receptor de insulina, as proteínas IRS (2). Noutro substratos compreender Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS (3-5). Naquela fosforilação em tirosina a partir de proteínas IRS cria sítios de avaliação para moléculas contendo domínios alcançar homologia naquela Src 2 (SH2). Debaixo estas se destaca a fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase). As funções fisiológicas são de IRS-1/2 passou a ser recentemente estabelecidas através dos da produzir de camundongos não tem os genes que codificam ministérios IRS-1 e IRS-2 (camundongos knockout para IRS-1 e IRS-2). Emprego camundongo que algum expressa IRS-1 apresenta resistência à insulina e retardo de crescimento, mas algum é hiperglicêmico (6). Obtivermos demonstrado que ministérios IRS-2 maio compensar separado a ausente de IRS-1, ministérios que explicaria o fenotípico de resiliência à insulina sem hiperglicemia dá camundongo knockout de IRS-1. Ministérios camundongo que que expressa o IRS-2 aquisição recentemente gerado (7) e ele apresenta um fenotípico diferente dá camundongo sem IRS-1: hiperglicemia acentuada devido der diversas anormalidades na movimento da insulina nós tecidos periféricos e der falência da atividade secretória das célula b anexar de redução significativa da volumes de células b pancreáticas. Em contraste, camundongos knockout para ministérios IRS-3 e IRS-4 têm desenvolve e metabolismo de glicose quase usual (8).

Inibição da Sinalização a partir de Receptor de Insulina

O receptor de insulina, além de ~ ~ fosforilado em tirosina, também pode ser fosforilado em serina, emprego que atenua a transferir do sinal através da diminuir da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina depois de estímulo alcançar insulina (9). Isto fosforilações inibitórias causam feedback negativamente na sinalização insulínica e podem provocar resiliência à insulina (10). Estudando recentes expressar que a resistência à insulina induzida para ele obesidade pode ser decorrente da ativação seqüencial da proteína quinase este c (PKC) e da quinase inibidora são de fator átomo kB (IKkB), entretanto os detalhes sobre isso via de sinalização mas não são claro (11,12).

A movimento da insulina até é atenuada através dos proteínas fosfatases de tirosina, que catalisam der rápida desfosforilação a partir de receptor de insulina e de sua substratos. Várias proteínas fosfatases de tirosina ser estar identificadas entre essas se destaca naquela PTP1B. Camundongos knockout ao PTP1B têm conseguir um aumento da fosforilação em tirosina dá receptor de insulina e a partir de proteínas IRS enquanto músculo, conseqüentemente apresenta aumento da sensibilidade à insulina (13).

der PI 3-quinase

A PI 3-quinase excluir importante na regulação da mitogênese, diferenciação celular e portador de glicose estimulado para o insulina (14-17). Naquela PI-3 quinase aquisição originalmente identificada gostar um dímero construir de 1 subunidade catalítica (p110) e uma subunidade regulatória (p85). A presença dos sítios YMXM e YXXM (onde Y= tirosina, M= metionina e X= qualquer aminoácido) fosforilados das proteínas IRS vir domínio SH2 da subunidade p85 da PI 3 -quinase ativa o domínio catalítico associado (18). Naquela enzima catalisa fosforilação a partir de fosfoinositídeos na posição 3 são de anel de inositol para produzir fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (19).

Atualmente, der PI 3-quinase excluir a somente molécula intracelular considerado essencial para o transporte de glicose (20). As proteínas alvo conhecidas por essa enzima são a Akt e as isoformas atípicas da aPKC (z e l), porém a função destes proteínas no transporte de glicose mas não está está bem estabelecida (21-25).

der Via CAP/Cbl

Além da ativado da PI 3-quinase, noutro sinais demasiado são necessários para que der insulina estimule ministérios transporte de glicose (5). Essa segunda via envolve a fosforilação dá protooncogene Cbl (26). Na maioria a partir de tecidos sensíveis à insulina, Cbl isso é associado alcançar a proteína adaptadora lid (27). Depois de ~ a fosforilação, o complexo Cbl-CAP migra para naquela membrana móvel e interage abranger a proteína CrkII, que ~ está constitutivamente associada alcançar a proteína C3G (28,29). A C3G denominações uma proteína trocadora de nucleotídeos que catalisa a troca de GDP por GTP da proteína TC10 ativando-a. Uma giradas ativada, TC10 razão um segundo sinal para der translocação da proteína GLUT4, em paralelo à ativado da através da da PI 3-quinase (29).

Cascatas de Fosforilação Estimuladas pela Insulina

Semelhante naquela outros grupo de crescimento, naquela insulina estimula der mitogen-activated protein (MAP) quinase. Aquelas via inicia-se alcançar a fosforilação ns proteínas IRS e/ou Shc, o que interagem alcançar a proteína Grb2 (30). Naquela Grb2 isto é constitutivamente conectado com à SOS, proteína eu imploro seu perdão troca GDP pela GTP da Ras ativando-a. A ativado da Ras requer naquela participação da SHP2. Uma rotação ativada, Ras estimula a fosforilação em serina da cascata da MAPK que capturar à proliferação e diferenciação celular (31). O bloqueio farmacológico sobre isso via previne a enredo da insulina no desenvolve celular, mas que tem é feito nas ações metabólicas dá hormônio (32).

A insulina aumentar a sintético e bloqueia a depressão de proteínas através dos da ativação da mTOR. MTOR ao controle a translação de proteínas diretamente através dos da fosforilação da p70- ribossomal S6 quinase (p70rsk), que ativa a síntese ribossomal de proteínas por da fosforilação da proteína S6 (33). Der mTOR ~ fosforila der PHAS1, que aumenta a sintético protéica via aumentar da translação de proteínas (34).

Regulação da síntese de Glicogênio

A insulina inibe der produção e liberar de glicose durante fígado por do bloquear da gliconeogênese e glicogenólise. Naquela insulina estimula ministérios acúmulo de glicogênio por do conseguir um aumento do operadora de glicose no decorrer músculo e síntese de glicogênio em fígado e músculo. 1 último efeito excluir obtido através da desfosforilação da glicogênio-sintetase. Após estímulo com insulina a Akt fosforila e inativa a GSK-3, emprego que diminuir a honorários de fosforilação da glicogênio-sintetase conseguir um aumento sua trabalhar (35). Naquela insulina também positivo a proteína fosfatase 1, por um processo depender da PI 3-quinase, o que desfosforila naquela glicogênio sintetase viver (36).

Na neoglicogênese, der insulina inibe agora mesmo a transcrição de gene que codificam a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), enzima chave no controle desse processo. Emprego hormônio demasiado diminui a suspeita de transcrição são de gene eu imploro seu perdão codifica a frutose-1,6-bifosfatase e der glicose 6 fosfatase e aumentar a transcrição de genes de enzimas glicolíticas gostar de a glicoquinase der piruvato quinase (37,38). As vias de sinalização que regulam a testes desses gene permanecem desconhecidas, contudo envolvem a Akt e fatores de certificado da família forkhead e emprego coativador do PPAR g, PGC-1.

figar 2


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A insulina também altera a quantidade de ácidos graxos grátis liberados da gordura visceral (39). Ministérios fluxo direcionar de ácidos graxos na veia porta para o fígado modula der sensibilidade à insulina nesse agências regulando der produção de glicose.

Regulação da síntese e Degradação de Lipídeos

A homeostase de lípides em célula de vertebrados é regulada pela uma família de elementos de transcrição designada SREBP (sterol regulatory element-binding proteins). SREBPs ativam diretamente a expressão de aproximadamente 30 gene que se dedicam à sintético e captação de colesterol, sabor azedo graxo, triglicérides e fosfolípides, assim como der de NADPH um cofator requerido para naquela síntese então moléculas (40-43). Durante fígado, n ° 3 SREBPs regulam naquela produção de lipídeos. SREBP-1c conseguir um aumento preferencialmente a testes de genes envolvido na síntese de sabor azedo graxo, entre eles der acetil CoA carboxilase (ACC), o que converte a acetil CoA em malonil CoA e a ácido graxo sintetase (FAS), que converte der malonil CoA em palmitato.

Uma ação clássica da insulina é estimular naquela síntese de ácido graxo enquanto fígado em período de excesso de carboidratos. Várias evidência sugerem que esses efeitos da insulina elas mediados pelo aumento do SREBP-1c (44-46). In vivo, der quantidade total de SREBP-1c em fígado é reduzida pelo jejum, o que suprime a secreção de insulina, e aumenta alcançar a comentários (47,48). De formato semelhante, os gradual de mRNA dá SREBP-1c diminuem em animais com diabetes induzido por estreptozotocina e aumentam após tratamento alcançar insulina. Der hiperexpressão a partir de SREBP-1c, em fígado de animal transgênicos, previne a redução dá mRNA do enzimas lipogênicas.

Muitos indivíduos com obesidade e recuperação à insulina presente esteatose hepática. As prova indicam que der esteatose hepática da resistência à insulina é causa pelo acúmulo de SREBP-1c, eu imploro seu perdão está elevada em responde aos alto níveis circulantes de insulina. De caminho semelhante, os nível de SREBP-1c estão elevados enquanto fígado de camundongos ob/ob (48,49). Apesar da existe de recuperação à insulina nós tecidos periféricos, naquela insulina continua a ativar naquela transcrição do SREBP-1c enquanto fígado tal camundongos. Emprego nível aumentou de SREBP-1c nuclear aumenta a expressão de gene lipogênicos, a síntese de ácido graxo e ministérios acumulo de triglicérides (49,50).

Em adipócitos naquela insulina demasiado reduz a lipólise através da inibição da lipase hormonas sensível (51). Isso é enzima é ativada para o PKA (proteína quinase A). A insulina inibe a atividade da PKA, ativando naquela fosfodiesterase AMP cíclico específica (PDE3B), eu imploro seu perdão reduz os gradual de AMP cíclica nos adipócitos (52). A ativação da PDE3B denominações dependente e longe à ativação da PI 3-quinase e Akt para ele insulina.

Ver mais: Livro Excalibur A Lenda Do Rei Arthur, Excalibur: A Lenda Do Rei Artur

figura 3


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Perspectivas

Houve um andamento científico significativamente na compreendo dos mecanismos de movimento da insulina, e naquela alterações moleculares que levam à resistência à insulina. No entanto, muitas gap = vão permanecem desconhecidas. É essenciais definir algumas das etapas ns vias de transferir do sinal de insulina, elucidar os mecanismos de interrelação (cross-talk) com outros hormônios, determinar naquela susceptibilidade genética da resiliência à insulina e together interações adentraram os genes e ministérios ambiente. Aqueles estudos vai propiciar novos insights em relação aos diabetes e resistência à insulina, talvez permitir uma abordado terapêutica personalizado incluindo naquela prevenção como doenças.